Zonulina e permeabilidade intestinal: o “interruptor” das tight junctions e como interpretar a zonulina fecal

A barreira intestinal é uma interface altamente seletiva: permite absorção eficiente de nutrientes e, ao mesmo tempo, restringe a passagem de macromoléculas, toxinas e antígenos. Essa seletividade depende, em grande parte, das junções oclusivas (tight junctions) entre enterócitos. Dentro desse contexto, a zonulina se destaca como um regulador endógeno capaz de modular, de forma dinâmica, a permeabilidade paracelular. Quando esse controle se perde, ocorre hiperpermeabilidade intestinal (“leaky gut”), um cenário associado a ativação imune persistente, inflamação de baixo grau e maior exposição sistêmica a componentes luminais.

Tight junctions: por que “abrir” (e “fechar”) importa

As tight junctions funcionam como um complexo multiproteico que regula a via paracelular. Elas não são estruturas estáticas: precisam responder a estímulos ambientais e fisiológicos (alimentação, microbiota, inflamação, infecção), ajustando o “grau de vedação” do epitélio. Essa regulação é necessária para a homeostase, mas pode se tornar problemática quando ocorre de maneira excessiva ou sustentada, favorecendo tráfego anômalo de antígenos e endotoxinas.

O que é zonulina e como esse sistema foi identificado

A zonulina foi descrita como um análogo humano da Zonula occludens toxin (Zot), uma toxina produzida por Vibrio cholerae com capacidade de promover desmontagem reversível de tight junctions e aumento da permeabilidade intestinal. A identificação desse “paralelo” entre um fator bacteriano e um regulador humano ajudou a consolidar o conceito de um sistema fisiológico de abertura controlada das junções, passível de ser ativado por estímulos luminais.

No contexto clínico-funcional, é útil reter três pontos:

• Zonulina é um regulador de permeabilidade, não um marcador de inflamação isolado.

• Sua elevação sugere ativação do mecanismo de abertura de tight junctions.

• O significado clínico é mais robusto quando interpretado junto de marcadores de inflamação, imunidade de mucosa e integridade estrutural.

Como a zonulina aumenta a permeabilidade: sinalização e efeito sobre o complexo juncional

O modelo mecanístico descreve a zonulina (e a Zot) interagindo com receptor de superfície e ativando uma cascata intracelular que inclui fosfolipase C, geração de segundos mensageiros e ativação de proteína quinase C (PKC). A consequência é polimerização de actina e rearranjo do citoesqueleto, com deslocamento de proteínas do complexo juncional (ex.: ZO-1) e afrouxamento das tight junctions. Esse fenômeno aumenta a passagem paracelular e, em condições fisiológicas, pode participar de respostas adaptativas do epitélio.

Gatilhos e racional fisiológico: quando a permeabilidade vira estratégia

A secreção de zonulina pode ser desencadeada por glúten e bactérias, compondo uma resposta que, em tese, favorece “washout” de colonização luminal e integra mecanismos de imunidade inata. O problema emerge quando esse eixo é hiperativado: em vez de adaptação transitória, instala-se um padrão de permeabilidade aumentada com maior exposição do sistema imune a antígenos luminais.

Zonulina em doença celíaca e autoimunidade: quando o “controle fino” falha

A doença celíaca foi um dos modelos centrais para demonstrar a relevância da zonulina. Em fase ativa, foi descrita maior expressão tecidual de zonulina em comparação a controles, além de achados sorológicos compatíveis com ativação imune contra o próprio mediador em parte dos pacientes. Esse conjunto sustenta a hipótese de que a hiperpermeabilidade, mediada por desregulação do sistema zonulina, pode contribuir para maior contato antigênico submucoso e amplificação imune.

Em autoimunidade metabólica, há evidência de associação entre zonulina elevada e maior permeabilidade intestinal in vivo, com observações sugerindo que, em subgrupos, a elevação pode preceder o início clínico do diabetes tipo 1. Clinicamente, isso reforça a noção de que a barreira intestinal pode participar do “timing” de exposição antigênica e ativação imune em indivíduos suscetíveis, sem que a zonulina seja interpretada como diagnóstico isolado.

Por que medir zonulina nas fezes: biomarcador funcional de barreira

No uso prático, a zonulina fecal é apresentada como um marcador sensível de integridade de barreira intestinal e de permeabilidade funcional. Ela traduz a regulação das tight junctions no ambiente luminal e pode ser particularmente útil para:

• identificar disfunções subclínicas de barreira;

• monitorar resposta a intervenções voltadas à mucosa;

• contextualizar sintomas gastrointestinais e extraintestinais quando há suspeita de reatividade de mucosa.

Um ponto importante é que a zonulina pode se comportar como parte de uma resposta inflamatória/compensatória em certos cenários. Em estudo de intervenção dietética em diabetes tipo 2, por exemplo, zonulina foi descrita como elevada após mudança dietética, ilustrando que o biomarcador precisa ser interpretado dentro do quadro global (clínica, dieta, inflamação e demais marcadores).

Interpretação integrada no CoproOne® Disbiose: como a zonulina “ganha sentido clínico”

No modelo funcional, a zonulina compõe o eixo de barreira junto com a alfa-1-antitripsina (A1AT) fecal:

• Zonulina: sugere hiperpermeabilidade funcional regulada (abertura aumentada de tight junctions).

• A1AT fecal: quando elevada, sugere componente estrutural com extravasamento/perda proteica, ajudando a diferenciar “abertura regulatória” de dano de barreira mais significativo.

Na prática, a leitura é mais informativa quando a zonulina é correlacionada com:

• inflamação: calprotectina e lactoferrina;

• imunidade de mucosa: IgA secretora e gliadina sIgA;

• reatividade neuroimune/metabólica: histamina fecal;

• digestão/terreno: elastase pancreática e ácidos biliares.

Exemplos de padrões úteis (interpretação funcional)

• Zonulina ↑ + Calprotectina/Lactoferrina ↑: sugere permeabilidade aumentada dentro de um contexto de inflamação de mucosa.

• Zonulina ↑ + A1AT ↑: indica comprometimento de barreira com sinal de extravasamento, elevando a suspeita de maior impacto estrutural.

• Zonulina ↑ + IgA secretora alterada (↑ ou ↓): pode apontar para desorganização da homeostase imune de mucosa, com risco de reatividade a antígenos.

• Zonulina ↑ + Histamina ↑: sustenta um perfil de barreira + reatividade, frequentemente associado a sintomas sistêmicos mediados por eixo intestino-imunidade-sistema nervoso.

Ao longo do acompanhamento, a redução progressiva de zonulina tende a ser interpretada como sinal de restauração da integridade de mucosa e redução de carga inflamatória de fundo, especialmente quando acompanhada de melhora paralela dos demais eixos.

Ao final, o valor clínico da zonulina não está em “rotular” o intestino, mas em quantificar, com mais precisão, como a fronteira epitelial está sendo regulada e como isso se integra a inflamação, imunidade e sintomas.

Se você utiliza zonulina na prática, vale revisar no Manual do Prescritor LabRx como a zonulina fecal se encaixa no eixo de barreira ao lado da A1AT fecal e como os padrões integrados (zonulina com calprotectina, lactoferrina, IgA secretora, gliadina sIgA e histamina) refinam a interpretação funcional do CoproOne® Disbiose, especialmente no monitoramento de resposta terapêutica.

Referências

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